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Une molécule spécialement conçue pour cibler les maladies d'origine mitochondriale

Organites cellulaires caractéristiques des cellules eucaryotes, les mitochondries interviennent dans le métabolisme intermédiaire en prenant part à de nombreuses synthèses ou dégradations chimiques mais également au métabolisme énergétique. En effet, à travers le processus de respiration cellulaire, les mitochondries sont les principales pourvoyeuses de l’énergie chimique nécessaire aux cellules de notre organisme.

2,5 individus sur 10 000 sont touchés par des maladies mitochondriales, en faisant ainsi les pathologies métaboliques les plus fréquentes. Les mutations en cause sont multiples et peuvent soit porter sur l’ADN mitochondrial ou sur l’ADN nucléaire.

Ganesh N. Pandian et Hiroshi Sugiyama et leurs collègues de l’Université de Kyoto viennent de mettre au point une molécule, appelée MITO-PIPs, composée (i) d’une partie incluant de cycles pyrrole et imidazole (PIPs) pour traverser la double membrane mitochondriale, et (ii) d’une partie peptidique désignée pour se lier spécifiquement à une séquence cible de l’ADN mitochondrial.

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La molécule MITO-PIP créée synthétiquement permet à la fois d’atteindre la matrice mitochondriale et de se fixer sur la région promotrice d’un gène de l’ADNmt afin d’en inhiber la transcription.


(Crédits : J. Am. Chem. Soc.)

La molécule ainsi créée, après avoir rejoint la matrice mitochondriale, est en effet capable de reconnaitre la région promotrice du gène codant la sous-unité 6 de la NADH déshydrogénase (ND6), une enzyme du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, et d’en inhiber la transcription. Ce gène est connu comme étant un hot spot pour de nombreuses mutations à l’origine de plusieurs maladies mitochondriales.

En culture avec des cellules cancéreuses de type HeLa, la molécule MITO-PIPs permet de réduire de près de 90% l’expression du gène ND6 seulement 24h après, alors que les cellules qui n’ont reçu que la partie PIP de la molécule ne montrent aucun changement dans le niveau d’expression du gène ND6.

Source : Hidaka T., et al. Creation of a Synthetic Ligand for Mitochondrial DNA Sequence Recognition and Promoter-Specific Transcription Suppression. J A Chem Soc. 2017.

Rédaction : Thibaut Dutruel, ch.mission.sdv chez ambafrance-jp.org

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